Chacune des équipes dans les sections Est, Centrale, Ouest affrontera ses adversaires de section huit fois, alors que les équipes de la section Nord, composée des sept équipes canadiennes, affronteront leurs adversaires neuf ou 10 fois.
Les quatre meilleures équipes de chacune des sections vont se qualifier pour les séries éliminatoires de la Coupe Stanley et vont s'affronter à l'intérieur de leur section au cours des deux premières rondes (première place contre quatrième place, deuxième place contre troisième place). Les quatre équipes qui vont atteindre la ronde demi-finale vont être classées en fonction de leur total de points de la saison régulière (No 1 c. No 4; No 2 c. No 3).
La Ligue espère que tous les matchs pourront être joués à l'aréna de l'équipe locale, mais elle est prête à disputer des matchs dans un ou plusieurs sites neutres par section si ça devait devenir nécessaire.
Le Lightning et les Stars de Dallas, qui se sont affrontés lors de la Finale de la Coupe Stanley l'an dernier, se retrouveront pour une première de huit rencontres le 17 janvier au Amalie Arena. Il s'agira de la première fois que deux équipes ayant atteint la Finale se retrouveront dans la même section depuis que les Flyers de Philadelphie et les Islanders de New York ont évolué dans la section Patrick en 1980-81.
Dans la section Nord, le premier affrontement entre Connor McDavid et les Oilers d'Edmonton contre Auston Matthews et les Maple Leafs de Toronto aura lieu le 20 janvier au Scotiabank Arena.
Les frères Tkachuk, Brady, des Sénateurs d'Ottawa, et Matthew, des Flames de Calgary, croiseront le fer à neuf occasions, dont le 25 février au Centre Canadian Tire pour la première fois.
Il s'agira de la première saison depuis 1923-24 où les équipes canadiennes s'affronteront uniquement, puisqu'à l'époque, tous les clubs de la LNH étaient situés au nord de la frontière. Les Bruins de Boston ont fait leurs débuts dans la LNH en 1924-25, devenant ainsi la première équipe américaine du circuit.
Il s'agira aussi de la première fois depuis 1973-74 que toutes les équipes établies dans l'État de New York - les Rangers de New York, les Islanders de New York et les Sabres de Buffalo - seront tous dans la même section.