Nashville Predators varasi puolustaja Weberin vuoden 2003 NHL Draftin toisella kierroksella (49. varausvuoro). Weber debytoi NHL:ssä 20-vuotiaana kaudella 2005-06, ja hänet opittiin pian tuntemaan hurjasta lyöntilaukauksestaan. Weber pelasi Nashvillessä 11 kautta ja pommitti tuona aikana 166 maalia. Hän iski 23 osumaa sekä kaudella 2008-09 että 2013-14, ja tasan 20 maalia kaudella 2015-16. Weber voitti NHL:n tähdistöviikonlopun lämärikisan vuosina 2015 ja 2016 ampumalla kiekon molemmilla kerroilla yli 173 km/t nopeuteen.
Kaksi kertaa NHL:n ykköstähdistöön valitun Weberin uskottiin pysyvän Nashvillessä koko uransa ajan, mutta hänet treidattiin Montreal Canadiensiin 29. kesäkuuta vaihdossa puolustaja P.K. Subbaniin.