Byfuglien begann seine Karriere in der Saison 2001/02 bei den Brandon Wheat Kings aus der Western Hockey League. Es folgten Einsätze für Prince George Cougars, für die er bis 2005 insgesamt drei Jahre lang spielte. In dieser Zeit wurde der gelernte Verteidiger während des NHL Entry Draft im Jahre 2003 dann von den Chicago Blackhawks in der achten Runde als insgesamt 245. Spieler des Jahrgangs ausgewählt. Nicht gerade das Versprechen einer glorreichen Zukunft also, wenn man einmal ganz ehrlich ist.
Im Sommer 2005 wurde Byfuglien dann erstmals in den Kader des damaligen Farmteams Chicagos, die Norfolk Admirals aus der American Hockey League, aufgenommen. In der gleichen Saison gab Byfuglien dann allerdings auch schon sein Debüt in der NHL für die traditionsreichen, aber zu dieser Zeit noch vergleichsweise erfolglosen Blackhawks. Da Team aus der Windy City lag zu dieser Zeit noch weit außerhalb jeglicher Playoff-Ambitionen, geschweige denn einer ernsthaften Anwärterschaft auf den Stanley Cup. Er erzielte während seiner Premierensaison in der besten Eishockeyliga der Welt in 25 Spielen immerhin schon fünf Scorerpunkte, darunter auch drei Tore.
In der Saison 2007/08 erkämpfte er sich schließlich endgültig erfolgreich einen Stammplatz im NHL-Kader der "Hawks", wobei er stark von einer teamintern vorgenommenen "Umschulung" zum "Power Forward" profitierte. In der Saison 2009/10 gewann er mit Chicago dann den Stanley Cup.
Zur Saison 2010/11 wechselte Byfuglien zu den Atlanta Thrashers, wo er erneut als Verteidiger eingesetzt wurde. Nach deren Umzug in das kanadische Winnipeg, wo man seither bekanntlich unter dem Namen Jets agiert, fungierte Byfuglien dort auch bereits erfolgreich als Assistenzkapitän.
Anfang 2016 verlängerte er dort seinen Vertrag um weitere fünf Jahre. Sein ihm daraus zustehendes Jahresgehalt soll aktuell durchschnittlich bei rund 7,6 Mio. US$ liegen.
Der inzwischen 31-Jährige spielte zudem zuletzt beim NHL All Star-Spiel in Nashville, wo er sogar ein Tor und einen Assist für die Central Division erzielte. Es war seine vierte Teilnahme in Folge bei dieser Veranstaltung. Auch beim Spiel der Besten in den Jahren 2011, 2012 und 2015 war er aktiv.