Cada conjunto jugará un calendario de 56 partidos y se enfrentará a equipos sólo en su división durante la temporada regular, que comenzará el 13 de enero de 2021, después de que la NHL y la Asociación de Jugadores de la NHL anunciaran un acuerdo, el domingo.
Los cuatro mejores clubes de cada división se clasificarán para los Playoffs de la Stanley Cup y cada ronda se disputará al mejor de siete.
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Los Boston Bruins, Buffalo Sabres, New Jersey Devils, New York Islanders, New York Rangers, Philadelphia Flyers, Pittsburgh Penguins y Washington Capitals estarán en la División Este.
Los Carolina Hurricanes, Chicago Blackhawks, Columbus Blue Jackets, Dallas Stars, Detroit Red Wings, Florida Panthers, Nashville Predators y Tampa Bay Lightning competirán en la División Central.
Los Anaheim Ducks, Arizona Coyotes, Colorado Avalanche, Los Angeles Kings, Minnesota Wild, San Jose Sharks, St. Louis Blues y Vegas Golden Knights jugarán en la División Oeste.
Los Calgary Flames, Edmonton Oilers, Montreal Canadiens, Ottawa Senators, Toronto Maple Leafs, Vancouver Canucks y Winnipeg Jets, medirán en la División Norte.
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Las dos primeras rondas de los playoffs serán intradivisionales, con el equipo en primer lugar jugando contra el conjunto en cuarto lugar y el club en el segundo puesto, enfrentando al tercer lugar en la primera ronda. Los cuatro equipos que avancen de la segunda ronda a la Ronda Semifinal serán sembrados por su total de puntos en la temporada regular, con el sembrado No. 1 jugando ante el No. 4 en una serie y los clasificados 2 y 3 enfrentándose en el otro.
La temporada 2020-21 se ha retrasado debido a las continuas preocupaciones en torno al coronavirus. El último juego se jugó el 28 de septiembre, cuando el Tampa Bay Lightning derrotó a los Dallas Stars 2-0, en el Juego 6 de la final de la Stanley Cup.