La saga Jack Eichel : Avant la saison, les Sabres ont enlevé les responsabilités de capitaine à Eichel, après que lui et l'équipe eurent été incapables de s'entendre sur la meilleure façon de traiter une blessure au cou. Le joueur de centre a été échangé aux Golden Knights de Vegas le 4 novembre, ce qui a mis fin à son passage chez les Sabres, pendant lequel il a été un pilier de l'équipe. Il a inscrit au moins 24 buts et 56 points dans chacune de ses cinq premières saisons (2015 à 2020) et a été le meilleur joueur offensif de Buffalo durant ses années là-bas. Eichel était le visage des Sabres depuis qu'il avait été repêché au deuxième rang total en 2015.
Des problèmes devant le filet : Buffalo a employé six gardiens cette saison en raison de blessures. Ukko-Pekka Luukkonen, qui a été retranché vers la fin du camp d'entraînement alors que plusieurs le voyait amorcer la saison comme gardien partant, n'a pas joué dans la LNH depuis le 11 janvier. Il a été blessé au bas du corps avant d'être cédé à la LAH. Craig Anderson (haut du corps) a raté trois mois d'activités, tandis que Dustin Tokarski (maladie reliée à la COVID-19) a été à l'écart pendant deux mois. Malcolm Subban, acquis dans un échange avec les Blackhawks de Chicago le 2 décembre, a disputé quatre matchs avant de se blesser au haut du corps, ce qui lui fera rater le reste de la saison. Aaron Dell et Michael Houser ont également obtenu des départs pour les Sabres cette saison.
De longues périodes d'insuccès : Les Sabres ont amorcé la saison avec une fiche de 3-0-0, puis de 5-1-1, mais ils ont poursuivi avec un dossier de 5-18-5 qui les a coulés. Ils ont perdu au moins cinq matchs de suite à quatre reprises cette saison. Cette incapacité à aligner des victoires a été un problème. Depuis leur bon début de saison, les Sabres ont remporté trois rencontres consécutives une seule fois (18 au 23 mars).