Gretzkyn lahjakkuus huomattiin heti kun hän oppi pelaamaan jääkiekkoa. Hän pelasi 6-vuotiaana 10-vuotiaiden kanssa ja teki itse 10-vuotiaana 378 maalia yhdessä kaudessa. Gretzky pelasi juniorikiekkoa 16-vuotiaana ja teki vuotta myöhemmin sopimuksen WHA:n Indianapolis Racersin kanssa. Vain kahdeksan ottelun jälkeen hänet treidattiin Racersista Edmonton Oilersiin. Gretzky siirtyi Oilersin kanssa NHL:ään vuonna 1979, kun neljä WHA-joukkuetta liitettiin liigaan mukaan.
Gretzky oli NHL:n pistepörssin jaetulla kärkisijalla jo kaudella 1979-80, jolloin hän voitti myös Hart Trophyn. Seuraavalla kaudella hän voitti jälleen Hart Trophyn ja nappasi pistepörssin voittajan Art Ross Trophyn. Gretzky voitti pistepörssin myös kuudella seuraavalla kaudella. Gretzky murskasi NHL:n yhden kauden ennätykset maaleissa (92) ja pisteissä (212) kaudella 1981-82.
Oilers pääsi Stanley Cup -finaaleihin vuonna 1983, mutta New York Islanders oli vielä vahvempi. Seuraavana vuonna Oilers pääsi maksamaan kalavelat, kun se voitti cup-finaaleissa Islandersin. Tuo oli ensimmäinen neljästä mestaruudesta, jotka Oilers voitti viiden vuoden sisällä.
Kun Oilersin vuoden 1988 Stanley Cup -voitosta oli kulunut kolme kuukautta, Gretzky treidattiin Los Angeles Kingsiin. Kun Kings kohtasi Oilersin Northlands Coliseumissa 15. lokakuuta 1989, Gretzky ohitti kaikkien aikojen pistepörssissä idolinsa Gordie Howen. Gretzky johdatti Kingsin ensimmäistä kertaa cup-finaaleihin vuonna 1993 oltuaan sitä ennen suurimman osan kaudesta sivussa selkävaivojen takia.
Kings kauppasi Gretzkyn St. Louis Bluesiin kauden 1995-96 loppupuolella. Seuraavana kesänä Gretzky solmi vapaana agenttina sopimuksen New York Rangersiin, jossa hän pääsi pelaamaan pitkäaikaisen joukkuetoverinsa Mark Messierin kanssa. Gretzky pelasi Rangersissa kaikkiaan kolme kautta ennen kuin lopetti peliuransa. Gretzky keräsi urallaan runkosarjassa 894 maalia, 1 963 syöttöä ja 2 857 pistettä. Playoffeissa saldo oli 122 maalia, 260 syöttöä ja 382 pistettä.
Gretzky vietti NHL-kaukaloissa myös monta ikimuistoista syntymäpäivää:
1985: Gretzky teki 24-vuotissyntymäpäivänään NHL-uransa 33. hattutempun, kun Oilers voitti Pittsburgh Penguinsin 6-3. Gretzkyllä oli kolmen osumansa myötä koossa 50 maalia 49 ottelusta. Hän saavutti 50 maalin rajapyykin alle 50 ottelussa kolmannen kerran urallaan.
1991: Kun Gretzkyn kolmas Kings-kausi oli puolivälissä, hän juhli 30. syntymäpäiväänsä tekemällä NHL-uransa 48. hattutempun ja syöttämällä kaksi maalia, kun Kings kaatoi Vancouver Canucksin 5-4. Gretzky saavutti 30 maalin rajapyykin 12. peräkkäisellä kaudella.